“長效”并不一定等于“有效”

美國制藥巨頭—吉列德科學(xué)于2024年9月12日在其官網(wǎng)公布了新型長效衣殼蛋白抑制劑（CAI）來那卡韋（Lenacapavir）第二項(xiàng)預(yù)防性Ⅲ期研究（PURPOSE-2研究的頂線數(shù)據(jù)。在全球多地區(qū)3200例男男性行為人群中，每6個月注射一次來那卡韋后HIV感染率為0.10每100人-年，而對照“特魯達(dá)”（恩曲他濱替諾福韋）則為0.93每100人-年，HIV感染風(fēng)險(xiǎn)下降了96%[1]。稍早今年7月24日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的第一項(xiàng)Ⅲ期PURPOSE-1研究中，非洲5000多例順性別女性分別注射來那卡韋或口服對照“特魯達(dá)”或“達(dá)可揮”（恩曲他濱丙酚替諾福韋），來那卡韋組HIV感染率為0每100人-年，而對照每日口服“特魯達(dá)”組和“達(dá)可揮”組分別為2.74和2.02每100人-年[2]。以上預(yù)防研究結(jié)果確實(shí)令人振奮，確實(shí)是人類抗艾歷史上的一大步。

但是，“長效”不一定等于“有效”，“簡化”不一定等于“優(yōu)化”。新型長效注射藥物也不是萬能的，也有不足和局限性。其實(shí)早在2022年吉列德科學(xué)就在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了加用注射來那卡韋治療多重耐藥HIV的Ⅱ/Ⅲ期CAPALLA研究，治療6個月病毒抑制率（HIV RNA<50拷貝/mL）約為81~83%[3]。而在更早的來那卡韋聯(lián)合核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）治療初治HIV人群的Ⅱ期研究中，治療54周病毒抑制率為85%~90%，而對照口服比克恩丙諾（“必妥維”）則為92%[4]。注射療法導(dǎo)致的注射部位紅腫疼痛反應(yīng)也比較常見，可達(dá)20%左右，并可導(dǎo)致艾友中斷治療。這些治療結(jié)果和世界衛(wèi)生組織（WHO）設(shè)定的HIV治療 “95%病毒抑制” 目標(biāo)還有不小的距離。

目前還沒有根治HIV的方法，也沒有預(yù)防HIV感染的有效疫苗。HIV的主要傳播途徑包括性傳播、血液傳播以及母嬰傳播等，尤其是前者，而日常接觸如共餐、擁抱以及握手等并不會傳播。主要的干預(yù)手段包括正確使用安全套，避免共用針頭或血液污染，保護(hù)孕婦及新生兒等。抗HIV藥物也是重要的干預(yù)手段，即“檢測不到=沒有傳染性（U=U）”。藥物預(yù)防即化學(xué)阻斷主要分為暴露前預(yù)防（PrEP）和暴露后阻斷（PEP）。PrEP即在高危人群中長期給予藥物，以期降低將來的HIV背景感染風(fēng)險(xiǎn)；而PEP則是指在因職業(yè)或非職業(yè)原因意外暴露于HIV或可疑HIV后72小時內(nèi)（最好在24小時內(nèi)）給予藥物阻斷。目前批準(zhǔn)的口服阻斷藥物主要包括 “特魯達(dá)”和 “達(dá)可揮”。口服阻斷藥物需要堅(jiān)持每日口服，漏服有阻斷失敗的風(fēng)險(xiǎn)，對使用適應(yīng)性要求比較高。我國新近批準(zhǔn)的長效注射型卡替拉韋（cabotegravir，CAB，英國葛蘭素史克）也可用于PrEP，起始階段需每月注射一次，維持階段可每兩月注射一次，阻斷效果與口服相當(dāng)，但使用稍顯不便。

使用長效注射藥物要注意以下問題。

首先，長效注射藥物并不能“治愈”已經(jīng)發(fā)生的HIV感染，用于治療目的時仍需要配合口服藥物或聯(lián)合另一種長效注射藥物。現(xiàn)有國際臨床指南推薦的一線HIV治療方案為口服“三合一”療法，主要包括一種整合酶抑制劑（INSTI）或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI，主要為依非韋倫[EFV]）聯(lián)合兩種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），推薦使用固定劑量單片復(fù)方（STR）。目前也有長效注射藥物獲批上市，如注射型卡替拉韋聯(lián)合注射型利匹韋林（RPV）共包裝組合，每月一次，目前應(yīng)用還比較少，主要用于已獲得病毒抑制的人群轉(zhuǎn)換治療，以提高治療順應(yīng)性，改善艾友生活質(zhì)量。而長效來那卡韋皮下注射治療多重耐藥HIV，仍需配合其他口服抗HIV藥物，用藥負(fù)擔(dān)反而增加。

其次，使用長效阻斷藥物要注意事先檢測HIV狀態(tài)，而且阻斷失敗可能干擾及時檢出HIV并可導(dǎo)致將來治療失敗，增加耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。在CAB阻斷失敗的人群中，已經(jīng)檢出一定比例的NNRTI及NRTI耐藥，甚至出現(xiàn)了針對高耐藥屏障INSTI的耐藥[5]。而來那卡韋在治療多重耐藥的臨床試驗(yàn)中，也有約11%的人群出現(xiàn)了耐藥突變[3]。

最后，長效注射藥物需要專業(yè)的HIV護(hù)理人員操作，且價(jià)格昂貴（卡博替拉韋療法國內(nèi)9800元每月；來那卡韋療法國內(nèi)尚未上市，美國年治療費(fèi)用42,250美元，折合約30萬元人民幣），藥物的可及性還比較有限。另外，長效藥物只能阻斷HIV感染，并不能阻斷其他性傳播疾病，高危人群仍需做好安全保護(hù)措施，必要時使用其他阻斷藥物。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至2023年底全球約有3990萬人感染，其中新增約130萬人，死亡約63萬人。根據(jù)我國疾控中心（CDC）2023年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國大陸地區(qū)（不含港澳臺）現(xiàn)有帶HIV生活人群129萬，新增約11萬，死亡約2.2萬。目前尚無根治HIV的療法，但是高效抗逆轉(zhuǎn)錄治療（HAART）即“雞尾酒療法”可以有效抑制病毒，顯著降低HIV人群的疾病進(jìn)展率和死亡率。總體上，長效注射型抗艾藥物在預(yù)防阻斷用途上取得了不小的進(jìn)展，但是由于治療順應(yīng)性以及可及性的限制，可以預(yù)計(jì)在未來相當(dāng)長一段時間內(nèi)口服“雞尾酒療法”仍將是一線主流療法。在沒有有效疫苗的時代，長效阻斷藥物將在消除HIV全球公共衛(wèi)生威脅方面產(chǎn)生關(guān)鍵性影響。國際大藥廠的研發(fā)工作已經(jīng)走在了前面，希望我們中國的民族制藥企業(yè)也迎頭趕上，在中國的抗艾事業(yè)中起到中流砥柱的作用。

數(shù)據(jù)來源：

1. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/9/gileads-twiceyearly-lenacapavir-for-hiv-prevention-reduced-hiv-infections-by-96-and-demonstrated-superiority-to-daily-truvada-in-second-pivotal-ph

2. Bekker LG, Das M, Abdool Karim Q, Ahmed K, Batting J, Brumskine W, Gill K, Harkoo I, Jaggernath M, Kigozi G, Kiwanuka N, Kotze P, Lebina L, Louw CE, Malahleha M, Manentsa M, Mansoor LE, Moodley D, Naicker V, Naidoo L, Naidoo M, Nair G, Ndlovu N, Palanee-Phillips T, Panchia R, Pillay S, Potloane D, Selepe P, Singh N, Singh Y, Spooner E, Ward AM, Zwane Z, Ebrahimi R, Zhao Y, Kintu A, Deaton C, Carter CC, Baeten JM, Matovu Kiweewa F; PURPOSE 1 Study Team. Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women. N Engl J Med. 2024.

3. Segal-Maurer S, DeJesus E, Stellbrink HJ, Castagna A, Richmond GJ, Sinclair GI, Siripassorn K, Ruane PJ, Berhe M, Wang H, Margot NA, Dvory-Sobol H, Hyland RH, Brainard DM, Rhee MS, Baeten JM, Molina JM; CAPELLA Study Investigators. Capsid Inhibition with Lenacapavir in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2022;386(19):1793-1803.

4. Gupta SK, Berhe M, Crofoot G, Benson P, Ramgopal M, Sims J, McDonald C, Ruane P, Sanchez WE, Scribner A, Liu SY, VanderVeen LA, Dvory-Sobol H, Rhee MS, Baeten JM, Koenig E. Lenacapavir administered every 26 weeks or daily in combination with oral daily antiretroviral therapy for initial treatment of HIV: a randomised, open-label, active-controlled, phase 2 trial. Lancet HIV. 2023;10(1):e15-e23.

5. Landovitz RJ, Donnell D, Clement ME, Hanscom B, Cottle L, Coelho L, Cabello R, Chariyalertsak S, Dunne EF, Frank I, Gallardo-Cartagena JA, Gaur AH, Gonzales P, Tran HV, Hinojosa JC, Kallas EG, Kelley CF, Losso MH, Madruga JV, Middelkoop K, Phanuphak N, Santos B, Sued O, Valencia Huamaní J, Overton ET, Swaminathan S, Del Rio C, Gulick RM, Richardson P, Sullivan P, Piwowar-Manning E, Marzinke M, Hendrix C, Li M, Wang Z, Marrazzo J, Daar E, Asmelash A, Brown TT, Anderson P, Eshleman SH, Bryan M, Blanchette C, Lucas J, Psaros C, Safren S, Sugarman J, Scott H, Eron JJ, Fields SD, Sista ND, Gomez-Feliciano K, Jennings A, Kofron RM, Holtz TH, Shin K, Rooney JF, Smith KY, Spreen W, Margolis D, Rinehart A, Adeyeye A, Cohen MS, McCauley M, Grinsztejn B; HPTN 083 Study Team. Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women. N Engl J Med. 2021;385(7):595-608.

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